Cuối năm 1944, tình hình Sài gòn căng thẳng vì máy bay đồng minh đánh phá. Bà phải đưa các con về quê nhà ở Cần Giuộc tạm trú. Tháng 8 năm 1945, cách mạng Việt Nam giành được chính quyền, nhưng Pháp và Nhật sau khi rút lui đã lấy hết tiền trong nhà băng. Theo yêu cầu của Xứ ủy Nam Kỳ, bà vận động các nhà tư sản ở Sài Gòn – Chợ Lớn trong một ngày đã có số tiền lớn cho chính quyền cách mạng, sau đó bà tiếp tục đi các tỉnh Mỹ Tho, Bến Tre, Trà Vinh, Vĩnh Long v.v…để quyên tiền. Nhờ khí thế Cách mạng và uy tín của Bà, trong một thời gian ngắn bà đã đem về cho chính quyền cách mạng một nguồn ngân sách lớn cho chi dùng trong những ngày đầu khó khăn.

Cuối 1945 Pháp chiếm lại Sài Gòn và chuẩn bị tràn xuống Cần Giuộc, bà bỏ tiền nhà và vận động các thương gia người Hoa tiếp tế thực phẩm, tổ chức nấu cơm cho lực lượng tự vệ. Khi Cần Giuộc bị chiếm, bà lại chuyển gia đình trở lại Sài Gòn và tham gia công tác nội thành của chính quyền cách mạng.

Sau [Hiệp định sơ bộ] ngày 06 tháng 3 năm 1946, bà được Xứ ủy Nam Kỳ giao trách nhiệm đưa ra số báo công khai lấy tên "Phụ Nữ". Báo chỉ cần ra một số nhân ngày 19 tháng 5 năm 1946 để kêu gọi đồng bào Nam Bộ đoàn kết kháng chiến giành độc lập, và giới thiệu về Chủ tịch Hồ Chí Minh với đồng bào Nam Bộ, bà suýt bị Pháp giam giữ vì trên trang nhất có in ảnh Cụ Hồ và lá cờ có ngôi sao năm cánh.

Năm 1947, Bà tham gia công tác vận động thành lập Liên đoàn Thương gia, Liên đoàn Công chức và Mặt trận Liên Việt Thành Sài gòn, tham gia thực hiện chủ trương thống nhất phong trào phụ nữ toàn Nam Bộ. Bà đắc cử Hội trưởng Hội Phụ nữ Việt Nam thành Sài Gòn, ủy viên phụ trách tài chính Ban Chấp hành Liên Việt thành phố.

Năm 1948, Bà được chính quyền cách mạng điều ra chiến khu. Từ năm 1949 đến năm 1954, Bà liên tiếp đảm trách các chức vụ: Ủy viên Ban Chấp hành Hội Phụ nữ tỉnh Rạch Giá, Phó Chủ tịch Mặt Trận Liên Việt Nam Bộ, chuyên trách công tác cứu tế xã hội, thành lập nhà bảo sanh, trại ấu nhi, ủy lạo bộ đội, tiếp nhận tù binh được trao trả, đón các đơn vị quân tình nguyện.Ngày 1 tháng 1 năm 1951 Bà được kết nạp vào Đảng Cộng sản Việt Nam tại Rạch Giá. Lúc này Đảng Cộng sản đổi tên là Đảng Lao động Việt Nam, chỉ kết nạp trường hợp thật đặc biệt. Cũng năm 1951 Xứ ủy Nam Kỳ được đổi tên là Trung ương Cục Miền Nam, từ Đồng Tháp Mười dời căn cứ xuống vùng khu 9 Nam Bộ. Để nuôi cả bộ máy kháng chiến ngoài tiền thì cần có lúa gạo, cần có sự đóng góp của tất cả địa chủ của các tỉnh Cần Thơ, Rạch Giá, Bạc Liêu, Sóc Trăng, là thành phần chưa thật tin cậy vào chính quyền cách mạng. Ông Lê Duẩn chỉ đạo bằng mọi cách phải thuyết phục và kết nạp cho được bà Ninh vào Đảng, khi bà Nguyễn An Ninh là cộng sản thì họ sẽ tin Cộng sản. Cũng đồng thời với bà Ninh còn có ông Cao Triều Phát [4], là hai người mà chủ trương của Trung ương Cục phải kết nạp vào Đảng. Bà Nguyễn An Ninh vào Đảng thì giới địa chủ sẽ tin vào kháng chiến- Ông Phát vào Đảng thì các giáo phái đạo Cao Đài và cả Hòa Hảo cũng theo kháng chiến.

Từ năm 1929, từ Châu Văn Liêm, rồi Hà Huy Tập, Nguyễn Thị Minh Khai, giáo sư Trần Văn Giàu đều mời bà vào Đảng, nhưng bà đều từ chối. Nhưng lần này vì lợi ích của cuộc kháng chiến, cuối cùng bà nhận lời. Bà đã thành lập Hội Cứu tế xã hội ở khu 9 với hơn 200 địa chủ tham gia, đóng góp thóc gạo dư thừa để nuôi bộ đội, nuôi bộ máy kháng chiến suốt nhiều năm.Năm 1954, bà tập kết ra Bắc trong khuôn khổ Hiệp định Genève. Tại Hà Nội, bà vinh dự được Chủ tịch Hồ Chí Minh mời đến thăm hỏi và dùng cơm thân mật cùng một số chị em khác. Đây là lần đầu tiên Bà được gặp người mà chồng bà khi còn sống hết lòng ngưỡng mộ, thương yêu, tôn kính. Từ lần đầu tiên Bà gặp Chủ tịch cho đến ngày Người mất, Bà luôn được sự thăm hỏi ưu ái của Người.

Từ năm 1955 đến năm 1970, Bà được phân công xây dựng trường Nhi đồng miền Nam. Tuy công việc nặng nề, khó khăn vì thời kỳ này máy bay Mỹ đang đánh phá miền Bắc Việt Nam, trường phải liên tục dời địa điểm nhưng bà vẫn hoàn thành nhiệm vụ.

Bà là Đại biểu Quốc hội khóa 2 và 3 liên tục trong 10 năm. Và trong thời gian từ năm 1955 đến 1970, bà được đi tham quan hàng chục nước như Trung Quốc, Mông Cổ, Liên Xô, Tiệp Khắc, Hung-ga-ri, Bung-ga-ri, Cộng hòa Dân chủ Đức, An-ba-ni, Thụy Sĩ. Riêng tại Trung Quốc, bà gặp lại con trai Nguyễn An Tịnh đang du học ở Bắc Kinh, và tại Cộng hòa Dân chủ Đức, bà gặp người con trai út Nguyễn An Vĩnh đang theo học ở đây suốt 17 năm, sau này đậu bằng Tiến sĩ Khoa học. Trong cuộc đời bà, sự hy sinh lớn nhất là không thể tự mình chăm sóc các con ngay từ khi chúng còn thơ ấu mà phải gởi nhờ bè bạn dưỡng nuôi, trong đó có ông bà Võ Thành Cứ [5]. Nhưng sự hy sinh ấy đã được đền bù xứng đáng, các con của bà đều nên người và đi theo con đường lý tưởng của cha mẹ.